近日，国际综合性学术期刊《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS）在线发表了中国科学院海洋研究所贝类适应进化与育种应用研究组的最新研究成果。该研究在后生动物中系统揭示了一条保守的能量感知级联调控轴（KAT2/HDACⅡa–PGK–ALDO），阐明了细胞在能量危机下通过“双重降解抑制”协同锁定并放大糖酵解产能的分子机制，不仅破译了潮间带牡蛎耐热适应分化的代谢演化基础，更为解析人类肺腺癌恶性增殖机制及靶向干预提供了全新视角。

糖酵解是生命体系中最古老、最核心的产能途径之一。当细胞遭遇能量匮乏等逆境胁迫时，代谢酶的翻译后修饰（PTM）在重塑代谢网络中发挥关键作用。然而，细胞如何在能量危机时协调不同类型的PTM互作、避免关键代谢酶被降解并维持持续高效产能，其分子机制研究相对薄弱。固着生活于潮间带的牡蛎常年经历剧烈的高温、干露和低氧等极端胁迫，具备在逆境下主动开启类似肿瘤“瓦伯格效应（Warburg effect）”的有氧糖酵解重编程特征，是解析能量感知与代谢演化的理想非典型模式生物。

研究团队以我国南北沿海适应不同温度生境的近缘牡蛎（福建牡蛎 Crassostrea angulata与长牡蛎 Crassostrea gigas）为比较模型，发现在热胁迫能量匮乏状态下，乙酰转移酶KAT2与去乙酰化酶HDACⅡa的动态平衡促进了磷酸甘油酸激酶PGK保守赖氨酸位点（牡蛎K73/人类K75）的乙酰化修饰。该修饰竞争性拮抗了泛素化连接，阻断了PGK经由泛素-蛋白酶体途径的降解，同时显著增强了其与果糖二磷酸醛缩酶ALDO的互作结合。稳定表达的PGK表现出非经典蛋白激酶活性，直接靶向磷酸化ALDO高度保守的Ser272位点。ALDO Ser272磷酸化通过增强与底物FBP结合能力显著提升催化酶活，并特异性阻断了分子伴侣HSC70的招募识别，成功抑制了ALDO通过分子伴侣介导的自噬－溶酶体途径（CMA）降解。

该级联通路通过乙酰化与磷酸化的Cross-talk，精准关闭了“泛素-蛋白酶体”与“自噬-溶酶体”两大主要的细胞蛋白质降解系统，使细胞内的关键代谢酶实现“双重稳定与持续激活”，放大了极端条件下的糖酵解产能通量。研究证实，耐热的福建牡蛎正是通过维持PGK与ALDO的高水平修饰与稳定活化实现高温损伤下的能量保障，进而介导其高耐热性。据此，团队正在解析相关分子靶标的遗传变异，以期为牡蛎耐热性遗传改良提供育种分子模块。

图1 KAT2/HDACⅡa介导PGK乙酰化进而抑制其泛素-蛋白酶体降解及其与ALDO互作

基于潮间带牡蛎与人类肿瘤在“有氧糖酵解重编程”上的高度相似性，团队将视野进一步拓展至人类恶性肿瘤。研究证实，这一古老的应激防御轴在人类肺腺癌（LUAD）中被肿瘤细胞恶意“劫持”：肿瘤微环境中的能量匮乏促使KAT2A显著上调而HDAC5下调，诱发PGK1-K75超乙酰化和ALDOA-S272超磷酸化，将原本用于正常细胞应激修复的代谢引擎锁定在“常开”状态，从而支撑肿瘤的恶性增殖与侵袭转移。临床队列和荷瘤小鼠实验证实，阻断该信号轴或突变S272位点可显著抑制肺癌的恶性进展，表明该调控轴可作为肺腺癌临床预后评估的新型生物标志物组合及潜在治疗靶点。

图2 KAT2A/HDAC5-PGK1-ALDOA轴调控LUAD增殖

图3 KAT2/HDACⅡa-PGK-ALDO调控轴通过“双重降解抑制”级联增强糖酵解机制图

中国科学院海洋研究所为论文第一完成单位。博士后王朝刚与实验室已毕业博士生杜明洋为论文共同第一作者，李莉研究员为通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、山东省重点研发计划、中国博士后科学基金等项目的联合资助。

论文信息：

Chaogang Wang#, Mingyang Du#, Yutong Liu, Jiafeng Wang, Zhuxiang Jiang, Haigang Qi, Wei Wang, Rihao Cong, Guofan Zhang, Li Li*. The KAT2/HDACⅡa-PGK-ALDO axis constitutes Dual Degradation Inhibition Cascade Links Energy Stress to Glycolytic Amplification. Proceedings of the National Academy of Sciences. 123 (34)e2533429123, https://doi.org/10.1073/pnas.2533429123 (2026).

论文链接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2533429123